Cuanto más tiempo esté la proteína de pico, mejor para una respuesta inmune
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El papel de cada mutación individual aún no está claro, pero una mutación particular en la proteína de pico llamada N501Y es digna de mención porque las tres variantes la tienen. La proteína espiga es la forma en que el coronavirus ingresa a las células, y N501Y se encuentra en una región especialmente importante llamada dominio de unión al receptor, que se adhiere a la célula. Una mutación N501Y puede hacer que la proteína espiga sea más pegajosa, lo que le permite unirse y entrar en las células más fácilmente. Tal virus podría volverse más transmisible. Sin embargo, en el lado positivo, la mutación no parece afectar la inmunidad de las vacunas.
Por cierto, aquí se explica cómo leer los nombres de las mutaciones: https://opinionesdeproductos.top/dianol/ las proteínas están formadas por bloques de construcción llamados aminoácidos. N501Y significa que el aminoácido 501 era originalmente una N, que significa el aminoácido asparagina, pero se cambió a una Y, que significa tirosina.
Sin embargo, N501Y no es exclusivo de estas tres variantes; se ha encontrado en varias secuencias en todo el mundo. Lo inusual de estas tres variantes es que también tienen una constelación adicional de otras mutaciones en otras partes del virus. Un cambio en el comportamiento de una variante, como una mayor transmisibilidad, probablemente “no se deba a una sola mutación, sino a múltiples mutaciones”, dice Emma Hodcroft, epidemióloga molecular de la Universidad de Berna. La variante del Reino Unido tiene más de una docena de otras mutaciones, que no se han analizado tanto como N501Y. Pero la mayor transmisibilidad de la variante parece más segura: se está volviendo más frecuente no solo en el Reino Unido, sino también en Irlanda y Dinamarca, otros dos países que secuencian regularmente una gran cantidad de muestras. El CDC advirtió recientemente que es probable que se convierta en la variante dominante en los Estados Unidos en marzo.
(Los científicos han dado a las tres variantes nombres más específicos, pero lamentablemente aún no las han estandarizado. La variante del Reino Unido también se conoce como B.1.1.7 y 20I/501Y.V1 y VOC 202012/01. The South La variante de África a veces se denomina B.1.351 o 20C/501Y.V2. La variante de Brasil se conoce como P.1 y 20J/501Y.V3).
Las variantes de Sudáfrica y Brasil también tienen una segunda y tercera mutación en común en el dominio de unión al receptor de la espiga: E484K y K417. Los científicos saben un poco más sobre la mutación E484K. Cambia un aminoácido con carga negativa por uno con carga positiva; es como voltear un imán. Es probable que esto cambie la forma de la proteína espiga a medida que se une a una célula, pero este cambio parece funcionar en sinergia con la mutación N501Y, dijo Andersen. Estas mutaciones, posiblemente junto con otras, pueden hacer que el virus se una mejor a las células.
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Pero las variantes de Sudáfrica y Brasil podrían tener una ventaja adicional. Un estudio reciente sugiere que los virus con la mutación E484K podrían ser mejores para evadir los anticuerpos del plasma sanguíneo de pacientes recuperados de COVID-19. Algunos virus con esta mutación podrían volverse un poco mejores para reinfectar a las personas o incluso para infectar a las personas vacunadas.
Sin embargo, es poco probable que esta mutación por sí sola haga que la inmunidad de infecciones previas o vacunas sea totalmente ineficaz. Con las vacunas actuales, “tiene anticuerpos más que suficientes, e incluso si reduce esa cantidad a la mitad, todavía tiene anticuerpos más que suficientes para controlar el virus”, me dijo Menachery. “Si la nueva variante reduce la eficacia… en un 50 por ciento, todavía tienes mucha protección allí”. Se están realizando estudios para determinar exactamente cuánto afecta esta mutación a las vacunas, pero sugiere que los fabricantes de vacunas podrían necesitar actualizar sus inyecciones si se acumulan más mutaciones como E484K durante un período de años. Esto ya se hace todos los años con la vacuna contra la gripe, y las vacunas actuales de ARNm COVID-19 se pueden actualizar especialmente rápido, en tan solo seis semanas, según los fabricantes.
Los científicos ahora se preguntan si las variantes en Sudáfrica y Brasil se están propagando precisamente porque tienen esta ligera ventaja para superar la inmunidad anterior. Ambas variantes se encontraron originalmente en partes de los países que han tenido altos niveles de infección por COVID-19, especialmente en Manaus, Brasil, donde una proporción especialmente grande de personas ya han tenido el virus. (Un estudio de diciembre dice 76 por ciento, lo que probablemente sea una sobreestimación, pero el alto número de muertes por COVID-19 en la región sugiere que, de hecho, tuvo un gran brote en 2020). La variante de Sudáfrica se está volviendo dominante en el país; la situación en Brasil es menos clara porque existen menos datos, pero Manaus actualmente está experimentando otro gran aumento de COVID-19. Menachery dijo que no cree que la inmunidad previa sea necesariamente una razón para que estas variantes se vuelvan más comunes, especialmente porque Sudáfrica no está tan cerca de la inmunidad colectiva. Una mejor transmisibilidad ya es una ventaja.
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Pero otros esbozaron este escenario plausible, aunque todavía hipotético: las variantes pueden haber evolucionado en pacientes inmunocomprometidos que estuvieron infectados con el virus durante meses. Normalmente, dice Hodcroft, “su sistema inmunológico se va a la ciudad. Realmente está tratando de vencerlo”. Pero los pacientes inmunocomprometidos desarrollan respuestas inmunitarias más débiles. “Se vuelve casi como un curso de capacitación sobre cómo vivir con el sistema inmunológico humano”, dice ella. Esa puede ser la razón por la que estas variantes tienen tantas mutaciones nuevas a la vez, como si un año o dos de evolución se hubieran comprimido en meses. Probablemente esto sea bastante raro, pero con decenas de millones de infecciones en todo el mundo, aparecerán cosas raras.
Una variante podría surgir, entonces, del campo de entrenamiento de una infección crónica, con mutaciones que hagan que el virus se una mejor a las células y, por lo tanto, sea más transmisible. Esto puede ser lo que sucedió con la variante del Reino Unido. También podría emerger un poco más capaz de reinfección. Esto puede ser lo que está pasando en Brasil, donde ya hay dos casos documentados de reinfección con la nueva variante. En un lugar donde muchas personas ya han sido infectadas con COVID-19, una variante que sea un poco mejor para evadir la inmunidad preexistente tendrá una ventaja. Es posible que estas reinfecciones no sean graves y que aún no sean la norma, pero con el tiempo, esa variante ganará. El coronavirus está en una carrera armamentista constante contra nuestro sistema inmunológico. Seguirá evolucionando.
Eso significa que nuestras vacunas pueden necesitar evolucionar con él. Pero Estados Unidos está secuenciando solo un pequeño porcentaje de sus casos de COVID-19. (Las pruebas de diagnóstico estándar de COVID-19 investigan algunas regiones del genoma del virus, pero no secuencian todo). “San Diego es uno de los lugares del país en el que nos está yendo bien, y estamos secuenciando 2 por ciento de los casos. Es ridículo en comparación con el Reino Unido y Dinamarca”, dijo Andersen. “Y tenemos que cambiar eso”. Los datos de secuenciación, cuando se recopilan, se fragmentan en laboratorios individuales de todo el país. Lo que Estados Unidos necesita, dijo Andersen, es un mandato federal para la vigilancia genómica. Esa es la única forma en que EE. UU. puede mantenerse al tanto de un virus en constante cambio.
A pesar de todo lo que los científicos han hecho para domesticar el mundo biológico, todavía hay cosas que se encuentran fuera del ámbito del conocimiento humano. El coronavirus fue uno de esos recordatorios alarmantes, cuando surgió con orígenes turbios a fines de 2019 y encontró huéspedes ingenuos e involuntarios en el cuerpo humano. Incluso cuando la ciencia comenzó a desentrañar muchos de los misterios del virus (cómo se propaga, cómo se infiltra en las células, cómo mata), una incógnita fundamental sobre las vacunas se cernía sobre la pandemia y nuestro destino humano colectivo: las vacunas pueden detener a muchos, pero no todo, virus. ¿Podrían detener a este?
La respuesta, ahora lo sabemos, es sí. Un rotundo sí. Pfizer y Moderna han publicado por separado datos preliminares que sugieren que sus vacunas tienen más del 90 por ciento de efectividad, mucho más de lo que muchos científicos esperaban. Ninguna de las compañías ha compartido públicamente el alcance completo de sus datos, pero las juntas independientes de monitoreo de ensayos clínicos han revisado los resultados, y la FDA pronto examinará las vacunas para la autorización de uso de emergencia. A menos que los datos den un giro inesperado, las dosis iniciales deberían estar disponibles en diciembre.
Las tareas que quedan por delante (fabricar vacunas a escala, distribuirlas a través de una cadena de frío o incluso ultrafrío y persuadir a los estadounidenses cautelosos para que las tomen) no son triviales, pero todas están dentro del ámbito del conocimiento humano. El momento más tenue ha terminado: se resuelve la incertidumbre científica en el corazón de las vacunas COVID-19. Las vacunas funcionan. Y por eso, podemos dar un suspiro colectivo de alivio. “Ahora deja claro que las vacunas serán nuestra salida de esta pandemia”, dice Kanta Subbarao, virólogo del Instituto Doherty, que ha estudiado virus emergentes.
La invención de vacunas contra un virus identificado hace solo 10 meses es un logro científico extraordinario. Son las vacunas más rápidas jamás desarrolladas, por un margen de años. Prácticamente desde el día en que los científicos chinos compartieron la secuencia genética de un nuevo coronavirus en enero, los investigadores comenzaron a diseñar vacunas que podrían entrenar al sistema inmunológico para reconocer el virus aún sin nombre. Necesitaban identificar una parte adecuada del virus para convertirla en una vacuna, y un objetivo prometedor eran las proteínas en forma de espiga que decoran la capa exterior del nuevo virus. Las vacunas de Pfizer y Moderna se basan en la proteína de pico, al igual que muchas vacunas candidatas que aún están en desarrollo. Estos éxitos iniciales sugieren que esta estrategia funciona; Es posible que pronto crucen la línea de meta varias vacunas más contra el COVID-19. Para vacunar a miles de millones de personas en todo el mundo y poner fin a la pandemia a tiempo, necesitaremos todas las vacunas que podamos conseguir.
Pero no es casualidad ni sorpresa que Moderna y Pfizer sean los primeros en salir. Ambos apostaron por una idea nueva y hasta ahora no probada de usar ARNm, que tiene la ventaja prometida durante mucho tiempo de la velocidad. Esta idea ahora ha sobrevivido a una prueba por pandemia y probablemente salió triunfante. Si las vacunas de ARNm ayudan a poner fin a la pandemia y restaurar la vida normal, también pueden marcar el comienzo de una nueva era para el desarrollo de vacunas.
El sistema inmunológico humano es impresionante en su poder, pero uno sin entrenamiento no sabe cómo apuntar su fuego. Ahí es donde entran las vacunas. Presentan una instantánea inofensiva de un patógeno, un cartel de “se busca”, por así decirlo, que prepara al sistema inmunitario para reconocer el virus real cuando aparece. Tradicionalmente, esta instantánea podría tener la forma de un virus debilitado o un virus inactivado o una molécula viral particularmente distintiva. Pero esos enfoques requieren que los fabricantes de vacunas fabriquen virus y sus moléculas, lo que requiere tiempo y experiencia. Ambos faltan durante una pandemia causada por un nuevo virus.
Las vacunas de ARNm ofrecen un atajo inteligente. Nosotros, los humanos, no necesitamos resolver intelectualmente cómo hacer virus; nuestros cuerpos ya son muy, muy buenos para incubarlos. Cuando el coronavirus nos infecta, secuestra nuestra maquinaria celular, convirtiendo nuestras células en fábricas en miniatura que producen virus infecciosos. La vacuna de ARNm convierte esta vulnerabilidad en una fortaleza. ¿Qué pasaría si pudiéramos engañar a nuestras propias células para que produzcan una sola proteína viral individualmente inofensiva, aunque muy reconocible? La proteína espiga del coronavirus se ajusta a esta descripción, y las instrucciones para fabricarla se pueden codificar en material genético llamado ARNm.
Ambas vacunas, de Moderna y de la colaboración de Pfizer con la empresa alemana más pequeña BioNTech, empaquetan ARNm de proteína espiga ligeramente modificado dentro de una pequeña burbuja protectora de grasa. Las células humanas toman esta burbuja y simplemente siguen las instrucciones para producir proteína de punta. Luego, las células muestran estas proteínas de punta, presentándolas como extraños adornos para el sistema inmunitario. Al reconocer estas proteínas virales como extrañas, el sistema inmunitario comienza a construir un arsenal para prepararse para el momento en que aparezca un virus con esta proteína de punta.
Este proceso general imita los pasos de la infección mejor que algunas vacunas tradicionales, lo que sugiere que las vacunas de ARNm pueden provocar una mejor respuesta inmunitaria para ciertas enfermedades. Cuando inyecta vacunas hechas de virus inactivados o piezas virales, no pueden ingresar a la célula y la célula no puede presentar esas piezas virales al sistema inmunitario. Esas vacunas aún pueden generar proteínas llamadas anticuerpos, que neutralizan el virus, pero les resulta más difícil estimular las células T, que constituyen otra parte importante de la respuesta inmunitaria. (Los virus debilitados que se usan en las vacunas pueden ingresar a las células, pero corren el riesgo de causar una infección real si algo sale mal. Las vacunas de ARNm no pueden causar infecciones porque no contienen el virus completo). Además, los virus inactivados o las partes virales tienden a desaparecer del cuerpo. dentro de un día, pero las vacunas de ARNm pueden continuar produciendo proteína pico durante dos semanas, dice Drew Weissman, inmunólogo de la Universidad de Pensilvania, cuya investigación de vacunas de ARNm ha sido autorizada tanto por BioNTech como por Moderna. Cuanto más tiempo esté la proteína de pico, mejor para una respuesta inmune.
Todo esto es cómo deberían funcionar en teoría las vacunas de ARNm. Pero nadie en la Tierra, hasta la semana pasada, sabía si las vacunas de ARNm realmente funcionan en humanos para el COVID-19. Aunque los científicos habían creado prototipos de otras vacunas de ARNm antes de la pandemia, la tecnología aún era nueva. Ninguno había sido puesto a prueba en un gran ensayo clínico. Y el sistema inmunológico humano es notoriamente complicado e impredecible. La inmunología es, como ha escrito mi colega Ed Yong, donde la intuición va a morir. Las vacunas pueden incluso hacer que las enfermedades sean más graves, en lugar de menos. Los datos de estos grandes ensayos clínicos de Pfizer/BioNTech y Moderna son la primera prueba real de que las vacunas de ARNm protegen contra la enfermedad como se esperaba. La esperanza, en los muchos años en que la investigación de vacunas de ARNm pasó desapercibida, era que la tecnología arrojaría resultados rápidamente en una pandemia. Y ahora lo tiene.
“Qué alivio”, dice Barney Graham, virólogo de los Institutos Nacionales de Salud, quien ayudó a diseñar la proteína de punta para la vacuna Moderna. “Puedes tomar miles de decisiones, y miles de cosas tienen que salir bien para que esto realmente salga y funcione. Solo te preocupa haber dado algunos giros equivocados en el camino”. Para Graham, esta vacuna es la culminación de años de tales decisiones, mucho antes del descubrimiento del coronavirus que causa el COVID-19. Él y sus colaboradores se centraron en la importancia de la proteína de pico en otro virus, llamado virus sincitial respiratorio, y descubrieron cómo hacer que la proteína sea más estable y, por lo tanto, adecuada para las vacunas. Esta modificación aparece tanto en las vacunas de Pfizer/BioNTech como en las de Moderna, así como en otras vacunas candidatas líderes.
La eficacia espectacular de estas vacunas, si se mantienen los datos preliminares, probablemente también tenga que ver con la elección de la proteína de punta como objetivo de la vacuna. Por un lado, los científicos estaban preparados para la proteína espiga, gracias a investigaciones como la de Graham. Por otro lado, la proteína espiga del coronavirus ofreció una oportunidad.
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